多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的炎症性和退行性疾病，作为神经免疫疾病近年来备受关注。临床角度上，大部分患者初始病程以复发缓解型（RRMS）为主，随时间推移，可发展为继发进展型（SPMS），也有极少部分患者初始即为原发进展型（PPMS），因此从学术角度上将后两者纳入进展型MS。近年来，针对RRMS的疾病修正治疗（DMT）取得了大幅进展，但与之相比，进展型MS的治疗选择仍然有限。因此，探寻如何延缓/阻止疾病进展成为当前MS研究的热点。而药物能否起效的关键往往取决于药物治疗机制与神经病理的匹配程度。最近，一篇发表在Nature子刊上的综述1全面揭示了进展型MS的神经病理学，并依此制定了评估进展型MS治疗效果的标准。接下来，让我们一起看看这篇综述是如何从进展型MS的神经病理学机制出发，来评价当前及未来的DMT药物。
01
进展型MS与RRMS在神经病理上存在定量差异，
很大程度上影响治疗策略
进展型MS的主要病理特征包括广泛的神经元损伤和丢失，包括神经元胞体、轴突和突触。此外还包括白质和灰质显著萎缩，弥漫性脱髓鞘，持续活动的淋巴细胞（主要是B细胞和浆细胞）聚集在脑膜，或者是T细胞弥漫分布在整个中枢神经系统（CNS），小胶质细胞/巨噬细胞持续性过度表达和激活，以及星形胶质细胞增生。综述中认为应该纠正进展型MS炎症消退的看法，因为进展型MS显然既有炎症成分，又有神经退行性改变成分。那么，进展型MS的神经退行性变具体涉及哪些机制呢？
进展型MS神经退行性变涉及的机制主要涉及以下几点（图1）：
01
神经炎症
a．外周炎症：周围神经炎症存在于进展型MS中，但由于相对修复的血脑屏障，白细胞进入大脑的范围有限，局灶性脱髓鞘病变比RRMS少见。
b．中枢炎症（淋巴细胞介导）：软脑膜中以B细胞为主。虽然B细胞主要局限于脑膜和毛细血管后静脉的血管周围间隙，但其仍然被认为通过抗体沉积而引起皮质损伤。此外，B细胞释放可溶性细胞毒性因子，可直接破坏少突胶质细胞和神经元。
C．中枢炎症（髓系细胞介导）：小胶质细胞在MS早期被激活，并在外观正常的脑组织中聚集成“结节”，随后可能演变为活跃的脱髓鞘病变。小胶质细胞/巨噬细胞可通过释放髓过氧化物酶等蛋白酶以及肿瘤坏死因子受体超家族成员25（TNFRSF25）等凋亡调节因子而直接产生神经毒性。髓系细胞还通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性的升高或氧化还原保护剂水平的降低来产生氧化应激。
进展型MS患者外周血中浸润的单核巨噬细胞、T细胞、脑膜或血脑屏障（BBB）相关的B淋巴细胞，以及CNS固有的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，仍是进展型MS的重要致炎细胞。由于这种炎症反应发生在区隔的CNS内，免疫调节剂必须能够进入CNS以对抗有害的神经炎症。
02
氧化应激与线粒体功能障碍
氧化应激是指氧化剂在抗氧化防御机制中占据优势，氧和氮自由基可氧化细胞表面或亚细胞膜中的脂质，导致其不稳定和损伤。氧化应激在MS病变中的作用已被多项研究报道，而来自大脑标本的微阵列数据显示，与其他慢性炎症性疾病或阿尔茨海默病相关的病变相比，MS进展阶段的氧化应激更为明显2。在实质内，CNS驻留的小胶质细胞是损伤因子的来源。小胶质细胞/巨噬细胞分泌活性氧（ROS）和活性氮（RNS）可引起局灶性神经轴突变性。
线粒体对ROS介导的氧化损伤非常敏感，在MS患者中线粒体活动似乎受到干扰，虽然最初轴突中的线粒体数量增加可以保护受损区域，但炎症会产生异常的线粒体，并由于驱动蛋白功能障碍而阻碍线粒体从胞体输出到轴突。在MS小鼠模型中，促进线粒体从神经元胞体供应到轴突可以减少神经轴突变性。此外，线粒体损伤的潜在后果包括无法完成氧化磷酸化，导致能量衰竭，而这会进一步放大氧化损伤并导致神经轴突损伤。
03
铁稳态失调
铁是许多CNS过程中的关键辅助因子，而作为一种过渡金属，铁在亚铁和三价铁形式之间转换，使其具有很强的产生氧化应激的能力。在稳态条件下，铁通过一系列机制进行安全管理。但炎症改变了细胞中的铁稳态，从而加剧了铁累积。铁累积是MS的一个显著特征，研究发现，铁会随着疾病进展逐渐积累3，而铁累积与神经退行性变一致4。此外，深部灰质铁水平升高与MS残疾累积有关5。
MS患者大脑中铁积累来源尚不清楚，可能是由于少突胶质细胞和髓鞘变性将其释放于胞外，并被小胶质细胞和巨噬细胞吞噬，而这些髓细胞的退化会产生额外的铁累积和氧化应激。随着小胶质细胞/巨噬细胞的NADPH氧化酶活化和线粒体损伤，铁稳态失调似乎是MS患者脑内氧化应激的一个主要来源。由于过度的氧化应激会导致神经变性，因此减轻CNS的这种应激是进展型MS的一个重要治疗目标。
04
髓鞘再生不足
促进髓鞘再生可能会恢复MS丧失的神经功能，然而患者往往在诊断时已积累了大量的神经变性，阻碍了髓鞘再生和功能恢复。因此，髓鞘再生的一个更可行的结果是保护潜在轴突的进一步恶化。目前认为，成功的髓鞘再生面临的挑战包括少突胶质细胞的可用性、阻碍修复的持续性神经炎症和病变微环境。此外，髓鞘再生能力也与疾病进程有关，研究发现髓鞘再生通常在疾病早期阶段更强烈，但会随时间推移而下降6。许多MS患者的髓鞘再生不足使得裸露的轴突容易退化，导致残疾进展，而药物促进髓鞘再生是可以实现的结果。然而，这些药物需在神经变性超过功能修复之前启用。
05
其他导致进展型MS损伤的介质
一些研究已经确定了导致进展型MS的其他损伤介质，包括谷氨酸兴奋毒性，其触发了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体依赖性的钙离子内流入神经元7。此外，在小脑切片培养中，谷氨酸暴露直接引起结旁延长，导致神经轴突损伤8。有毒蛋白的积累，如bassoon9，也被认为是损伤介质。
图1 进展型MS的损伤机制
02
基于上述神经病理学机制，
制定了评估进展型MS有效治疗的药物标准
基于以上讨论，综述中认为要减轻进展型MS的疾病负担，治疗药物需满足以下几项标准（图2）：
（1）药物必须能够进入CNS；
（2）该药物应中和CNS内T细胞和B细胞的细胞毒性；
（3）该药物应拮抗小胶质细胞/巨噬细胞的有害特性；
（4）该药物应消除氧化应激和线粒体损伤；
（5）该药物应该促进髓鞘再生，以局部保护轴突；
（6）该药物应具有直接保护轴突和神经元的能力。
图2 进展型MS药物治疗的成功标准
为探究当前已批准用于RRMS治疗的DMT药物是否满足以上治疗进展型MS的标准，作者对这些DMT药物的主要研究和综述进行整理，总结如下表1所示：
表1 当前DMT是否符合影响进展型MS的标准
根据综述中总结的表格，可以看出在以上已批准的DMT药物中，唯独西尼莫德符合综述中提出的全部6项标准。
西尼莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，选择性与受体1（S1PR1）和受体5（S1PR5）高亲和力结合。在过继转移性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，西尼莫德减少了脑膜炎症和潜在的皮质脱髓鞘10。此外，还发现其可减轻EAE中小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，减少氧化应激和线粒体损伤10,11。在MS的转基因非洲爪蟾蝌蚪模型中，发现西尼莫德通过作用于S1PR5被证明是一种有效促进髓鞘再生的诱导剂12。因此，综述中认为西尼莫德符合以上提出的进展型MS药物治疗成功的标准。西尼莫德在其Ⅲ期临床试验EXPAND研究13中，显著减少SPMS患者的残疾进展则支持了这一观点。此外，在这项试验中，通过符号-数字模式测验（symbol digit modalities test，SDMT）证明了接受西尼莫德治疗的个体认知损害较安慰剂组个体具有显著获益。
综述中提到，根据临床试验数据，结合上述提到的6项治疗标准，目前批准用于RRMS的DMT在减缓进展型MS残疾进展方面效果不佳，除了用于SPMS的西尼莫德。而其他药物未达到全部6项有效治疗标准，可能有以下原因：未能充分进入到CNS，无法影响疾病进展的一些关键驱动因素，或在病程中太晚启动治疗。即使作用于外周的药物能够进入CNS，但CNS内的T细胞和B细胞或许对此药物的敏感性已降低。然而，真实世界数据表明，一些药物，特别是高效药物，可以减缓残疾进展或延缓从RRMS进展为SPMS的时间14,15,16。除了这些药物在CNS内的潜在活性外，还可能是继发于全身炎症的抑制，使CNS免受外周免疫介导的损伤，并为自发神经恢复提供机会。但神经病理学显示，无论MS表现为何种亚型，其神经退行性变都会在疾病早期发生，并导致未来的残疾进展。因此，要想对进展型MS有益处，必须在病程早期开始治疗，并表现出神经保护特性，以防止神经变性的积累。
03
探寻进展型MS新兴治疗药物是否达到进展型MS治疗标准
此外，还有一些进展型MS新兴治疗药（表2），包括α-硫辛酸、BTK抑制剂、异丁司特和他汀类药物，以及一些改变用途的非专利口服药物，如羟基氯喹、二甲双胍、烟酸，它们似乎部分符合上述提到的进展型MS治疗标准。由于进展型MS已有显著的神经病理学积累，或许需要针对不同的发病机制采取多种药物治疗。未来，新兴药物的治疗潜力还需要更多临床研究来评估。
表2 新药是否符合影响进展型MS的标准
04
小结
MS的神经退行性改变发生得较早，并导致未来的残疾进展，因此，治疗方法要想对进展型MS有益处，需要尽早启动治疗，以对抗诊断时已经存在的实质性神经变性。此外，在治疗策略上，选择机制满足更多需求的药物能够确保有效的治疗，西尼莫德是当前已获批的DMT中唯一满足综述中提出的成功治疗进展型MS六大标准的药物，这也许解释了为什么在针对有进展的复发型MS患者的临床研究中，有且只有西尼莫德获得了相应的阳性结果。这篇文章从病理机制更深刻地理解了疾病的发展，也提示临床医生需要密切关注疾病的变化与进展，选择最优的药物给到患者。
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