问题所在
长期以来，抗生素都是对抗细菌的“法宝”。然而，耐药性细菌的出现却让抗生素束手无策。这类细菌可抵抗大多数抗生素，从而严重威胁人类的健康，甚至造成全球性的公共卫生危机。在过去的几十年时间里，探索新型抗生素的手段主要依赖于对天然产物进行化学改性（半合成），然而这类策略对于打击快速进化的耐药性却显得束手无策。而通过可修改、模块化路线以全合成天然抗生素类似物则被认为是解决耐药性问题的绝佳途径。
图1克林霉素的分子结构
以林可胺类（lincosamides）为例，这是一类广泛使用的、可治疗革兰氏阳性菌相关感染的抗生素。这类抗生素通过抑制细菌核糖体——细胞的蛋白质合成器——来发挥抗菌作用。这些成分一般来说只对革兰氏阴性菌没有活性，然而，随着克林霉素（clindamycin）——最后一种被批准使用的林可胺类抗生素——在五十年前开始进入临床，细菌对这类抗生素的抗性就一直在稳步提高。
重大突破
近期，伊利诺伊大学的Yury S. Polikanov和哈佛大学的Andrew G. Myers等人在Nature上发文报道开发了一种平台，可用于构架一系列林可胺类的全合成类似物，发现一类克服细菌多药耐药性的广谱抗生素。由结合到核糖体上的林可胺类的X射线晶体结构引导，并利用这些分子的模块性，研究人员开发出了所谓“半球”，即相应的氨基酸和氨基糖成分。利用这些成分，研究人员可以对分子结构进行电颠覆性的改变。通过对这些半球成分进行酰胺连接，研究人员组装出了超过500种林可胺类类似物。
图2广谱抗生物的探索
对这些类似物进行抗菌活性检测发现，将7原子的环状物嵌入到氨基酸半球中可显著提高合成抗生素的抗菌效能和范围，这其中被称为iboxamycin的类似物展现出了格外突出的性能。在体外实验中，iboxamycin可规避一系列细菌耐药机制；而在小鼠活体实验中，其可以有效抵抗因革兰氏阴性菌引起的感染和改善药代动力学性质（图2a、b）。进一步的X射线晶体学和生化实验表征揭示了iboxamycin可结合到核糖体的催化中心中，通过阻断氨酰基-tRNA分子（用于解码信使RNA和向正在生长的蛋白质链递送氨基酸）的安置来抑制蛋白质合成。
研究人员还发现，iboxamycin对表达erm基因的细菌可展现强力的活性，而这一基因与耐药性存在着相当的关联性。在抗生素结合位点上，Erm系酶可将甲基添加到关键核苷酸中，从而通过转录后修饰的方法阻断抗生素的结合。然而，Myers等人通过研究iboxamycin结合到Erm修饰核糖体的晶体结构发现，这些抗生素可移动核糖体达2埃米的程度，从而清理出空间以便抗生素结合核糖体（图2c、d）。研究人员认为，这一改性残基的移动行为可为设计新型抗生素提供重要的思路。
意义重大
研究人员表示，由于新型分子支架和高效成分的使用为抵抗耐药细菌带来了突破性的表现，这一研究成果凸显了实用、灵活的抗生素全合成路线的价值。不仅如此，因为根据先前的研究无法预测全合成抗生素的效能和广谱性，这一工作也强调了抗生素领域探索性研究的重要性。
来自埃默里大学的William Wuest就这项工作评论道，这篇研究文章的独特之处在于阐释了结构引导全合成分子的抗菌作用机制和广谱性。这两个方面对于抗生素的合成来说至关重要。“怎样的评价都无法足以描述这项工作的影响力，这项工作所提出的抗生素成分进入临床实验应该是迟早的事情”，William Wuest还补充道。
此外，研究人员也进行了进一步的展望，他们期望在未来的工作中深入研究iboxamycin及其相关成分的高效抗菌机制，目前来说，从分子量、亲水性等角度都无法解释抗菌活性上的差异。同时，进一步理解iboxamycin抵抗表达了Cfr（一种甲基化核糖体核苷酸）细菌的结构机制也非常重要。最后，对iboxamycin的安全性、耐受性和药代动力学进行全面的研究对于临床实验来说也是非常必要的。
研究背后的故事
Andrew G. Myers等人最后还强调，iboxamycin中oxepanoprolinamide环状体系的发现是比较偶然的。研究人员最初的想法是将羟基装载到克林霉素的类脯氨酸环中——他们认为这样可以大幅提升相关成分通过革兰氏阴性细菌细胞膜孔蛋白通道进行输运的能力。虽然这一设想并没有成功实现，但研究人员却发现特定成分可转变成OPP-1，这就是首先发现有oxepanoprolinamide环状支架的化合物。随后，研究人员就发现OPP-1具有与克林霉素相似的抗菌活性。
值得一提的是，自从发现上述成分以来，研究人员使用的构建oxepanoprolinamide的化学方法已经经过相当的改变和完善。事实上，为了制备克级规模的iboxamycin用于动物实验，研究还发展了全新的合成路线，这位大规模生产iboxamycin奠定了基础。
最后，来自Nature杂志的高级编辑Bryden Le Bailly对这项工作也进行了评价，认为这项工作深刻说明了合成化学是抗争细菌耐药性的重要武器。研究所合成的以iboxamycin为首的抗生素，不仅可高效抵抗细菌耐药性，还展现出了广谱抗菌性，并在动物实验中取得了显著的治疗效果。
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来源：高分子科学前沿
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