再生元制药：两个学霸的创业之路

2020年4月，清晨冷清的纽约街头，一位头发花白的男士坐在轿车后排座上，面容有些憔悴。由于疫情，这座城市已经不复他过去60年成长和生活时的繁华。习惯了分秒必争，他低头刷了刷手机上的邮件。

突然，他眉头一紧，看到一封来自《财富》杂志的邮件，告知他被选为2020年度全球最伟大的25名抗疫领袖之一。

几个星期后，他看到网上的公开榜单，原来自己名列第八。排在第五位的是疫情期间每天只睡3个小时、年近八旬、被昵称为“美国钟南山”的美国过敏和传染病研究所主任安东尼·福奇博士（Anthony Fauci），排在第十位的则是全球首富比尔·盖茨（Bill Gates）。

雅叔被《财富》杂志评选为25位抗疫英雄之一

他就是乔治·雅克波罗斯（George Yancopoulos，江湖称其为“雅哥”），全球一流生物制药企业再生元公司（Regeneron）的创始人之一和首席科学家。

美国纽约再生元公司总部

1988年，年仅34岁的神经学家施莱弗（Leonard Schleifer，人称“施哥”）决定辞去康奈尔大学医学院的教职，选择“下海”。

很快，他创立了一家由Regenerate和Neuron两个词结合组成的“Regeneron”公司，意为“使神经元再生”。

那时的他一定想不到，自己会连续多年登榜全球“最贵生物制药公司CEO”俱乐部。2020年，他的年薪为1.35亿美元（约8.6亿人民币），居该榜单首位。

当时正值“学好数理化、走遍天下都不怕”的年代，施哥的导师是1994年的诺贝尔生理医学奖的生化学家Alfred Gilman。按照正常发展路径，他的归宿或许也是一位“准诺奖得主”，

但于他而言，“将纸变成钱”创立一家公司，开发一系列产品或许更具有吸引力。实力所在，加上人脉丰富，很快施哥便获得摩根士丹利董事会主席的背书，并借此拿到了美林投资的100万美元的启动资金。

雅哥（左）与施哥（右）

两位年轻人一开始要啥啥没有，不光是“缺产品”，“缺钱”，还“缺人”。

就这样，公司还是成立了。两人一位是负责运营的CEO，另一位是负责药品研发的CSO。

虽然公司研发团队十分小到可以忽略不计，但在创立第三年（1990年），团队一篇关于如何克隆一种新型的神经营养因子的paper，发表在《science》期刊上，成为当年被引用次数最多的、红极一时的神经生物学论文，并吸引了同是凭借生物技术“出道”的安进（Amgen）出资1500万美元，并给予部分里程碑付款，以换取再生元约7%的可转换优先股，共享产品上市后的利润。

1991年，再生元尚未有任何产品进入临床试验阶段，仅凭借一篇论文，以及伯乐的“慧眼识珠”，再生元在纳斯达克挂牌上市，募资9160万美元，是安进公司通过IPO募资的两倍。

再生元公司研究实验室

随后，公司的神经生长因子药品（BDNF）进入了临床试验阶段，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，又叫“渐冻人症”）的睫状神经生长因子（CNTF）也进入了三期临床研究。志存高远的两人在公司的第一场战役中，就对准了ALS这一世纪绝症进行猛攻。

一旦药品成功获批，再生元必将鼎立于全球生物制药企业。

可事与愿违，服用CNTF的患者出现了如咳嗽、恶心、疱疹冷疮等多种严重的副作用，少数病人甚至因毒副反应死亡。

1994年，再生元宣布停止CNTF的三期临床，并裁掉了200多名员工。

1997年，BDNF再失败，公司股价随即暴跌43%。

彼时的再生元，已经将所有资金都放了在这两个药里，可惜，仅有的这两个鸡蛋都先后被打碎了。相比同时代其他创新药公司平均“十年磨一剑”，再生元用了将近20年，才拿下FDA批准的一款新药。

山穷水尽之际，创立将近6年的再生元虽然屡屡受挫，但是施哥和雅哥他们决定弥补不足，定要再次东山再起。

他俩三顾茅庐说服了雅哥的希腊老乡罗伊·瓦格洛斯（Roy Vagelos，人称“瓦叔”）担任公司董事会主席。

瓦叔

瓦叔的江湖地位用一个字形容，那就是“硬”！从默沙东研发部负责人做到CEO，并将默沙东的年销售额首次带到超过100亿美元，并奠定其全球药企的霸主地位。

1995年，瓦叔出任再生元董事会主席，建议再生元不要“死盯”在阿尔茨海默症、ALS（肌萎缩侧索硬化症）等退行性神经疾病领域，可以将研究重点放在充分表征生物学特征和更快评估临床益处的适应症领域。

瓦叔的指导，让再生元总结出前期神经生长因子开发领域的失败，并认识到公司在于细胞信号传导方面的优势。随后再生元对细胞受体进一步开发，诞生了阿柏西普这一超级重磅炸弹，并走向巅峰之路。

瓦叔高屋建瓴的指导帮助再生元少走了许多弯路，但更重要的，是开启了公司尝试利用其技术优势，进入“两条腿走路”的模式。

在人体细胞中，细胞因子和成长因子（又称为“受体”）共同作用引起细胞应答。在某些场合，一旦人体内这类因子过度表达，就可能引发各种的疾病，因此，用药物去抑制这些因子表达往往就能治疗其引起的相关疾病。

雅哥作为公司的CSO，虽然人不在学术界，但学术界到处都是他的传说。他的团队运用两种受体组合成一个“捕捉网（Trap）”来“捕获”体内的细胞因子和生长因子，并以此为基础开始了新药品的开发。

2000年，再生元首个基于Trap技术而开发的IL-1 Trap 新药Arcalyst进入了临床阶段。一年后，另一个用于肿瘤治疗的VEGF Trap也进入到了临床试验阶段。

2004年，再生元将VEGF Trap又用于湿性黄斑变性（wAMD）的治疗，贡献了新药Eylea。

同时，再生元开发了VelociSuite技术平台，平台包括药物研究整个过程需要的通用技术，如靶点鉴定、动物模型、抗体制备T细胞受体等，也就是我们如今所熟悉的抗体药物开发全流程平台。

2003年，再生元发表了关于VelociGene的第一篇论文，向全世界介绍了其专有的Veloci技术平台。在此之后，再生元又陆续推出其他相关平台技术，并整合到“VelociSuite”套件中不断继续优化。

2003年，再生元出技术，而赛诺菲公司的前身Aventis出资金，双方签约共同开发用于肿瘤治疗的VEGF Trap。2009年，这一合作最终升级为20多个单抗产品的联合开发。

如今，全球在研、FDA批准的以及授权的全人源单克隆抗体有将近四分之一来自再生元的技术平台。VelociSuite这个平台一方面通过与外部药企的合作，为再生元带来了巨大现金流支持其自研产品的开发；另一方面，也帮助再生元开发了多款单克隆抗体药物、双（多）特异性抗体在研药物以及抗体“鸡尾酒”疗法。

再生元已上市产品

平台在手，做药不愁。2000年，再生元首个基于Trap技术而开发的IL-1 Trap 新药Arcalyst进入了临床阶段。一年后，另一个用于肿瘤治疗的VEGF Trap也进入到了临床试验阶段。

2011年，再生元眼科药物Eylea（阿帕西普）成功上市，仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，迄今仍然是再生元产品中主要来源，贡献了该公司接近90%产品收入。

2020年3月再生元发布的最新研发管线表

2020年，再生元第七次被《科学》杂志评为全球第一大生物制药公司。直至今天，翻开跨国药企的财报，再生元依然是罕见的研发费用高于销售费用的药企。

截至2020年12月31日，再生元的员工还不到1万名（9123名），但它创造了高达85亿美元的总收入，人均单产93万美元。

再生元近五年总收入与员工人数变化

在技术平台开发上，再生元在2014年创立了再生元遗传学研究中心（Regeneron Genetics Center），并与诸多新生代biotech公司达成了基因疗法、基因编辑、CAR-T等方面的开发合作。

通过20多年努力，再生元产品陆续进入市场，虽然不再以神经疾病治疗为主导，但整个公司在免疫学、眼科、肿瘤等更多的治疗领域中建立了充沛的研发优势，奠定了自身在生物制药界翘楚的地位。

在“弱肉强食”的商业环境中，要么通过收购他人来做大自己的规模；要么保留业内最高的研发效率，将对手远远甩开。市值已经超600亿的再生元，未来会如何发展，相信时间会告诉我们答案。

但有件事情我们可以确知——他们的辉煌战绩早就足以使其名垂青史。雅哥和施哥的人生价值，丝毫不低于任何一位诺贝奖获得者。

眼科疾病：Eylea（阿柏西普）于2011年底上市。它是一种抗VEGF药物，主要适应症为湿性黄斑病变（wAMD）以及黄斑水肿等。主要专利在欧洲（2020）和美国（2023）都快要到期，未来仿制药的冲击将不可避免。

心血管疾病：Praluent为PCSK9单抗，主要针对家族性高胆固醇或动脉粥样硬化的治疗；2019年8月，再生元的另一个胆固醇药物Evinacumab的三期临床取得积极结果。但未来，这个市场的竞争将非常激烈。

过敏和炎症性疾病：Dupixent是一种全人源化IL-4R单抗，获批的适应症包括过敏性皮炎、哮喘以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉。

肿瘤：Libtayo是PD-1肿瘤免疫单抗，于2018年9月获FDA批准，成为首个获批治疗晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的药物。该药也正在进行非小细胞肺癌以及子宫颈癌的三期临床试验。

参考文献：

[1] 再生元历年10-K年度报告（2005~2021H1）

[2] 王进 科学网博客：拜耳眼科药物Eylea热销背后的故事

[3]https://www1.salary.com/REGENERON-PHARMACEUTICALS-Executive-Salaries.html