大牛Jacobsen再发《Science》：意外发现的催化剂，成就了从二氯甲烷到手性碳中心的转变！

有机硼化合物是一种可被用于合成多种药物分子的试剂。特别是对于对映体富集的烷基硼试剂的立体特异性加工是构建带有碳和杂原子取代的立体中心分子的有力策略。许多这些精加工反应利用了带有离去基团的四配位硼酸酯衍生物的特征反应性，这些衍生物易于发生 1,2-重排，这类重排反应在带有离去基团的碳上是立体反转的，在迁移碳上是立体保留的。这些重排在立体选择性合成中具有重要意义，例如古老的Matteson反应，其中硼酸酯通过二氯甲基取代的硼酸酯的形成和重排进行单碳链的延伸。通过在硼上使用手性二醇手性助剂，可以使该过程具有立体选择性。这些非对映选择性重排反应的α-氯硼酸酯产物构型稳定，可以进行二次亲核加成和高立体定向重排，得到各种手性二醇取代硼的手性仲硼酸酯。频哪醇取代的二氯甲基硼酸酯的催化以及硼酸酯对映选择性重排的结合可以为构筑三取代立体碳中心的策略提供可能性。

为此，哈佛大学著名化学家埃里克·雅各布森（Eric N. Jacobsen）教授团队报道了使用一种催化的对应选择性1，2-硼酸酯重排，并将该重排应用于构筑多种三取代的立体手性中心。该工作以题为“Enantioselective catalytic 1,2-boronate rearrangements”发表在《Science》上。

图1. 硼酸酯重排制备多取代碳中心示意图

在该工作的早期阶段，作者发现当二氯甲烷衍生的频哪醇硼酸酯1与正丁基锂发生加成反应生成中间体3a后，再向溶液中加入一种手性硫脲化合物4后，可以以78%的收率以及48%的ee值得到正丁基选择性重排的频哪醇硼酸酯5a。然而，更加令人惊奇的是，如果在加入正丁基锂之前就加入化合物4， 最后得到的产物5a的ee值可以高达92%，同时还可以发现溶液中存在一种化合物4与频哪醇硼酸酯形成的硼酸酯6a。如果将化合物6a分离纯化出来后加入到中间体3a的溶液中后，得到的产物5a仅有26%的ee值。而在加入正丁基锂之前就加入化合物6a，得到的化合物5a可以有94%的ee值。通过研究作者发现，在溶液中6a以锂盐Li-6a的形式存在并发挥作用。作者模拟了实验中的反应条件，将2.0 mmol化合物4在15当量氯化锂存在条件下，四氢呋喃溶液中，加入2当量正丁基锂，随后在-78度条件下加入6当量1-溴-1-氯甲基频哪醇硼酸酯后，以66%的收率克级量得到了化合物6a，并得到了该化合物的单晶结构。单晶结构表明，化合物6a中，硼原子带有负电荷，双键氮原子带有正电荷。该化合物可以在加入锂盐LiHMDS后与锂离子通过电子重排形成相应的锂盐，此时氮原子上的正电荷被锂离子取代，这一结果被6a的类似物6b的单晶结构所证实。Li-6b的单晶结构显示，在该锂盐中，锂离子与氮及羰基氧原子螯合。

图2. 催化剂发现过程

图3. 化合物4及催化剂结构和合成路线

图4. 催化剂锂盐的单晶

在充分表征清楚对映选择性催化剂的结构后，作者进行了硼酸酯对映选择性迁移的条件及底物适用范围的摸索。首先使用正丁基频哪醇硼酸之2a作为模型底物，优化后的反应条件为2当量的二氯甲烷，然后加入LDA作为碱，在乙醚中-78度条件下发生反应，15分钟后加入20 mol%催化剂Li-6a并在-16度继续反应16小时后可以以76%产率及95%的ee值得到产物5a。对于不同的底物，第二步反应所需时间略有差异，最终作者将该时间锁定在20小时。通过在该条件下底物使用范围的考察，作者发现迁移基团无论是饱和脂肪烃还是带有不饱和芳烃的基团均可取得较好的效果。对于不同的取代基也具有十分良好的兼容性。在尝试的几种不同结构特征的底物中，基团迁移的对映选择型均可达到94%以上。此外，除了对于1°硼酸酯，该反应条件对2°硼酸酯及被同位素原子标记的硼酸酯也都可适用。由于进行一次迁移后，与硼酸酯相连的碳原子上还有一个氯原子，仍然可以提供第二个加成在硼原子上的基团迁移。因此，作者尝试了该硼酸酯的二次迁移。第一次重排后得到的硼酸酯5不进行分离，直接加入1-1.4当量Grignard试剂后，在-78度继续反应即可得到二级重排产物，生成二氯甲烷双重取代的手性硼酸酯7。该产物的ee值可以得到95%以上。所得到的硼酸酯仍然可以继续反应，C-B键被C-C键取代，生成具有三个取代基的手性碳中心产物。第三次反应可以达到99-100%的es值。通过这种方式，易制备的脂肪族硼酸酯可以通过三步转化为各种高度对映体富集的产物，这些产物均具有不同取代模式的立体中心。

图5. 反应条件摸索

图6. 底物适用范围及多级重排制备二取代及三取代手性碳中心

通过密度泛函计算模拟，作者提出了在硼酸酯迁移过程中出现的可能关键过渡态。其结构为底物与催化剂形成一个双锂的活性中心，两个锂离子的存在使得底物中碳氯键的键长增加，氯原子转移到两个锂离子的中心，与底物锂离子之间的距离为2.30 Å，与催化剂锂离子之间的距离为2.41 Å。此时硼原子上基团的碳原子与C-Cl键中的碳原子，以及硼原子形成三元环过渡态，随着反应的进行，该过渡态逐渐形成硼原子上基团迁移的产物。

图7. 反应过渡态

总结，该工作中，作者在传统的硼酸酯迁移反应中发现了一种意想不到的催化剂。通过仔细研究该催化剂的结构及作用机理，作者提出了一种新的硼酸酯迁移的反应。该反应可以被方便的用于从传统的二氯甲烷到复杂的三取代手性碳中心的转变，为手性化合物的构筑提供了新的可能性。

Eric N. Jacobsen，哈佛大学著名化学家，不对称催化大牛，2018年9月20日，因对有机合成催化反应的贡献，特别是对雅各布森环氧化反应的发展，获得2018年度科睿唯安“引文桂冠奖”化学奖。

来源：高分子科学前沿

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