肺癌仍然是全球发病数第二、致死数第一的恶性肿瘤“大魔王”，不过随着分子诊断技术的不断发展，肺癌尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，已进入分子分型指导的时代，发现灵敏的诊断及预后标志物，也是NSCLC诊疗进步的重要途径。
近日，来自德国科隆大学医院的Reinhard Buettne团队在Journal of Thoracic Oncology期刊发表重要研究成果[1]。研究发现，TP53和KEAP1突变对于NSCLC患者的预后具有很好的预测价值。
例如KEAP1突变伴TP53截短突变，与进展期NSCLC患者的总生存期（OS）延长约45%有关。据了解，这是首次有研究系统性分析TP53与KEAP1共突变，对NSCLC患者OS的影响。
论文题目截图
在NSCLC中，39%腺癌和多达51%的鳞癌，存在TP53这个关键的抑癌基因突变[2]。TP53突变类型主要是错义而不是截短。移码和无义突变通常会导致蛋白结构被截短，蛋白因而失去活性。然而，错义突变常导致突变蛋白过表达[3,4]。
很多研究也探究了TP53不同突变对细胞和模式生物的影响[3,5,6]。但考虑到肿瘤微环境的复杂性，采用TP53突变状态作为预后标志物，其难度显而易见。大量回顾性研究评估TP53突变对NSCLC患者OS的影响，结论也是五花八门[7,8]。
与大名鼎鼎的TP53相比，KEAP1略显低调，然而每5个进展期NSCLC患者中，就有1个携带KEAP1突变。有研究表明，KEAP1突变与NSCLC患者更短的生存期相关[9]。
在正常状态下，KEAP1与NRF2结合形成KEAP1/NRF2复合物，而大部分NRF2被KEAP1介导的泛素化降解。发生氧化应激或KEAP1突变时，NRF2与KEAP1解离而活化，活化的NRF2入核激活抗氧化基因转录，从而减轻氧化应激反应。因此KEAP1突变的NSCLC患者，具有更强的放疗抵抗[10]。
KEAP1/NFR2作用机制机制图[11]
此外，伴KEAP1突变的NSCLC患者，尽管有着较高的肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达升高，但仍属于“冷肿瘤”，对免疫治疗的响应率低[12]。
研究人员推测，KEAP1和TP53均在氧化应激反应中发挥重要作用。不过，KEAP1与p53是否协同调控NSCLC仍众说纷纭[13,14]。
为了研究TP53与KEAP1突变对NSCLC患者OS的影响，Reinhard Buettne团队进行了本次的回顾性研究，研究共纳入6297名NSCLC患者，其中51.5%的患者（3245/6297）携带TP53突变，17.3%的患者（524/3022）携带KEAP1突变（仅1个亚组接受KEAP1测序）。而在TP53与KEAP1突变患者中，大部分突变类型是错义突变。
TP53与KEAP1突变图谱
本研究接下来分别对局限期（I-IIIA）和进展期（IIIB-IV）NSCLC进行分析，我们先来看看局限期患者的情况。
研究发现，TP53截短突变组中位OS是1181天，TP53野生型（wt）组为1474天，TP53mut其它组为1486天；2年后，约40%的TP53截短突变患者死亡，而TP53wt组和TP53mut其它组仅约25%。此外，与TP53wt组相比，TP53mut组患者中位无病生存期（DFS）更短，且与突变类型无关。
TP53截短突变导致TP53表达缺失，似乎使肿瘤完全切除的患者状态更糟了。
局限期（A,B）和进展期（C,D）预后因子森林图
另一方面，KEAP1突变患者的中位OS呈现断崖式下降：KEAP1wt组中位OS为1264天，KEAP1mut组仅为755天，下降约40%！此外，KEAP1mut组中位DFS与KEAP1wt组相比也更短（473天 vs 732天）。KEAP1突变对进展期NSCLC患者来说，可算是“重锤打击”了。
那么，TP53突变是否会助KEAP1突变一臂之力呢？研究人员基于TP53突变状态，对KEAP1mut组进行分层，结果却发现患者预后没有差异。此外，在局限期患者中，TP53截短突变或KEAP1突变的相对风险增加幅度，与NSCLC临床分期递增（UICC I期 vs. II期）类似。
上述结果表明，TP53截短突变和KEAP1突变，是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。
TP53与KEAP1突变状态对局限期NSCLC患者OS的影响
再来看看进展期患者的情况。
与局限期相反，进展期患者TP53截短突变组与其他组相比，中位OS没有变短，而TP53错义突变可作为较弱的阴性预后因子。原因可能是进展期患者往往会接受化疗、免疫或靶向等多种治疗方案，而TP53错义突变导致的P53过表达，或可发挥更重要的作用。
KEAP1突变则使进展期患者中位OS从KEAP1wt组的446天，直降为KEAP1mut组的257天，降幅达42%，该结果与局限期患者一致。研究表明，KEAP1突变可作为进展期NSCLC阴性预后因子，且发生突变相对风险增加的幅度，与UICC分期从IIIB期升到IV期相当。
同样，基于TP53突变状态，研究人员将KEAP1mut组进行分层，发现与KEAP1mut/TP53wt组（201天）相比，伴TP53非截短突变的患者OS延长70%（342天），而KEAP1mut/TP53截短突变组OS仅189天，换句话说，TP53非截短突变，似乎可以部分抵消KEAP1突变带来的不良影响。
TP53与KEAP1突变状态对进展期NSCLC患者OS的影响
综上，TP53截短突变和KEAP1突变是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。在进展期NSCLC中，TP53错义突变与KEAP1突变可作为阴性预后因子。研究人员建议，基于TP53和KEAP1突变状态的分子分型，应当用于局限期和进展期NSCLC患者，以优化临床决策。
本研究是一项涉及6千人、横跨20年的回顾性队列研究，进一步完善了NSCLC的分子分型，并深入探讨了不同分子亚型对患者预后的影响，对药物研发和临床管理极具指导意义。
参考文献：
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责任编辑丨谭硕