分子手性的控制是有机合成中的一项基本挑战。不像合成手性的碳原子中心，对于手性氮原子中心的合成，人们一直是忽略的，但事实上，仔细思考一下，手性氮中心的构建是非常困难的。目前还没有一个通用的策略。对于绝大多数中性的胺，由于氮原子上孤对电子的量子隧穿效应的存在，胺会不停的发生构象的翻转，这就是所谓的 “伞效应”。因此，在中性的胺中构建手性的氮原子中心，是目前最大的挑战！但是如果在胺上引入第四个取代基，即季铵盐，其氮原子中心的构象就会被锁定，不会发生翻转，此时氮中心即可具有手性性质。目前仅有几种非通用的策略用于合成手性季铵盐，例如，通过双环桥头氮原子构象的稳定性来构筑手性季铵盐，通过分子内手性环境的诱导来构筑手性季铵盐等等。
手性季铵盐的合成对于药物开发具有着重要的意义。如何发展一种通用的策略构筑手性的季铵盐始终是合成化学的一大挑战。近日，英国杜伦大学的Matthew O. Kitching教授团队通过超分子识别过程，轻松实现了手性季铵盐的合成，为手性季铵盐化合物的构建提供了全新的通用策略。该工作以题为“Enantioselective synthesis of ammonium cations”发表在《Nature》上。这个以前被忽视的立体中心终于可以被探索了。
【手性季铵盐手性拆分策略】
前期的研究表明，带有羟基的季铵盐，卤素抗衡离子以及手性1,1'-联-2-萘酚（BINOL）分子可以通过卤素离子作为桥连接季铵盐和BINOL的羟基，形成三元复合物（图1）。通过计算，作者发现，该复合物中OH-X氢键的氢键参数为2.7，与季铵盐上与氮中心相连的碳原子上的氢和卤素之间的氢键N+CH-X的氢键参数完全相同。因此，作者认为不带羟基的季铵盐也可以和卤素离子以及BINOL之间形成类似的三元复合物。这就为手性的BINOL识别手性的季铵盐手性异构体提供了基础。
如果想实现通过BINOL识别将手性传递给季铵盐产物，需要满足三个条件：1. 对手性季铵盐中的某一种异构体的特异性识别过程；2. 可以使季铵盐发生动态烷基化-去烷基化过程的条件；3. 前两个条件结合，通过选择性识别实现手性异构体的动态转变。
图1. BINOL对季铵盐的识别模式
通过对多种BINOL异构体的筛选，作者发现无任何取代的BINOL对季铵盐的识别效果最好。接着作者通过使用不同手性的BINOL对外消旋的季铵盐进行了动力学拆分实验。通过使用0.5当量BINOL，5当量水，经过18小时的拆分，可以使消旋季铵盐选择性的生成与BINOL相同手性的异构体。通过对大量季铵盐底物的筛选，作者总结出三条规律：1. 季铵盐氮原子上取代基位阻越大，拆分效果越好，例如2a和2b，1b上的异丙基取代基使得产物2b中R和S的比例差异更大；2. 通过重结晶可以提高拆分效果。例如1c可以提供80：20 d. r.值的2c，通过重结晶可以使d. r.值提高到90：10；3. 各种苯胺，二氢吲哚和苄基核，使用常用的烷基化试剂如烷基，烯丙基等被证明很容易分解，并可以提供从适中到优秀的拆分效果（从57: 43 d.r. 到99:1 d. r.)。
图2. BINOL对季铵盐的对映选择性识别
【铵盐的动力学行为】
作者建立了手性铵盐的消旋化条件。使用2b为模型底物，将该底物的氘代氯仿溶液加热到五十度，在60 nM浓度时，可以发现经过16小时，季铵盐都分解为中性的胺和溴丙烯。而高浓度可以使平衡向季铵盐方向移动，在600 mM时，加入到五十度可以使平衡位于季铵盐分解50%的程度上。使用手性1d在类似的条件下反应，其消旋速率呈现准一级动力学特征，半衰期为56.5分钟，复合SN2过程。
图3. 手性季铵盐的消旋化
【手性季铵盐的合成】
结合上述研究的BINOL对手性季铵盐的识别效果和季铵盐的动力学可逆性行为，作者进行了手性季铵盐的合成。苯胺4，2当量的卤代烃以及1当量的手性BINOL在50度条件下反应48小时后，使用乙醚和水后处理，可以得到与使用的BINOL相同手性的季铵盐。作者进行了大量底物扩展，对于异丙基以及异丁基取代的甲基苯胺，以及苄基型或烯丙基型的溴代物或碘代物，都可以去的较好的反应效果，产率最高可达77%，e. r.值从66: 34 到 97: 3。另外，使用已知手性的季铵盐如辛可宁，使用这种方法还可以对消旋的BINOL进行动力学拆分，拆分e. r.值最高可达99：1。
图4. 手性季铵盐的合成
总结，在该工作中，作者开发了一种基于超分子识别的手性季铵盐的动力学拆分及手性季铵盐合成的方法。该方法具有较大的适用范围，对于多种取代基的底物均可取得良好的效果。
来源：高分子科学前沿
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