▎药明康德内容团队编辑
2017年，诺贝尔化学奖授予了开发冷冻电镜（cryo-EM）技术的三位科学家。这项前沿技术让科学家们能以原子分辨率确定蛋白质等大分子的结构，看清楚细胞内的分子机器细节，揭示它们如何运行。
近期，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项应用冷冻电镜技术的新研究。科学家们以前所未有的细节程度，解析出了来自单细胞生物四膜虫的核酶（ribozyme）的完整三维结构。
核酶是一种具备酶催化活性的RNA分子。40年前，人类首次从四膜虫的细胞内发现了核酶。这一发现意义深远，它不仅是人类发现的首个核酶，也是人们首次知道，有这样一类特殊的RNA分子可以无需和蛋白质作用，在细胞内独立催化化学反应。发现者Thomas Cech教授因此获得了1989年的诺贝尔化学奖。
▲放大400倍的单细胞生物四膜虫（Tetrahymena）（图片来源：参考资料[3]；Credit：Proyecto Agua, CC-BY-NC-SA 2.0）
自此以后，四膜虫的核酶成为一个重要的模型，用来研究RNA三维结构与催化功能的关系。然而，要看清RNA分子折叠形成的精细结构非常困难，这些分子就像好动的孩子，很难固定在某个姿势进行拍摄成像。
在这项研究中，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室、中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心与美国斯坦福大学、美国SLAC国家加速器实验室等机构合作，结合前沿的单颗粒冷冻电镜技术和计算机分析工具，以3.1 Å的分辨率解析出了四膜虫核膜不结合底物和结合底物时的两种全长结构。
▲四膜虫核酶结合底物分子（黄色和橙色）进行催化反应（图片来源：参考资料[2]）
其中，无底物结合状态是目前分辨率最高的纯RNA冷冻电镜结构，并且首次对核酶的外围区域结构进行了解析，揭示出外围区域与核心区域之间重要的长程相互作用，说明了外围区域如何对酶活位点造成影响。
在底物结合状态的核酶中，研究人员还鉴别出了数十个参与催化反应的关键金属离子，它们对RNA的正确折叠和功能活性有不可或缺的作用。
这项研究的共同第一作者和共同通讯作者苏昭铭博士总结说：“解析四膜虫核酶的完整结构对于研究其结构功能关系尤为重要，同时对运用冷冻电镜研究其他RNA的结构与功能都具有重要参考意义。”