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我们临床诊疗的糖尿病约95%都是2型糖尿病和1型糖尿病，但是不能忽略特殊类型糖尿病尤其单基因糖尿病的诊疗。虽然单基因糖尿病在糖尿病人群中＜5%，但因人口基数巨大，估算我国有上百万的单基因糖尿病患者，而其中超过80%被误诊、误治，这对患者个人、家庭甚至社会都是灾难性的。
青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是一种由于单基因突变导致β细胞功能缺陷的特殊类型糖尿病，是单基因糖尿病中最常见的临床类型。MODY的特征性表现包括：发病年龄早，呈常染色体显性遗传，存在β细胞功能缺陷，但有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据。
作者介绍
张前进医生
徐州医科大学附属沭阳医院内分泌科主任，副主任医师、讲师、硕士研究生，宿迁市医学会内分泌学分会副主任委员、宿迁市医学会中西医结合分会副主任委员，对内分泌疾病尤其疑难、少见/罕见病保持浓厚兴趣，经常通过个人公众号「内分泌调控者」分享有趣的病例。
MODY的历史及流行病学
1928年，Cammidge根据尿糖检测结果首次描述了一种显性遗传的轻型家族性糖尿病。
1960年，Fajans和Conn发现并描述了在儿童和青少年人群中存在一种以家族性遗传为基础的、无症状的轻型糖尿病。
1964年，Fajans首次称之为“青少年的成人起病型糖尿病”。
1974年，Tattersall提出这种家族性轻型糖尿病为常染色体显性遗传。
1975年，Fajans和Tattersall首次使用“MODY”作为这一疾病的名称缩写，并沿用至今。1991年，MODY的分子遗传学检测实现首次突破，关于这一疾病分子机制的神秘面纱逐渐被揭开。
在欧洲，MODY占糖尿病人群的1%～2%。新近研究报道，MODY的发病率在儿童中为21000/千万～45000/千万，在成人中约为100000/千万。由于其临床表现与1型糖尿病（T1DM）和2 型糖尿（T2DM）存在重叠，当前大多数MODY患者被误诊为后两者，导致其实际患病率被低估。Thana-balasingham等报道，在45岁前确诊的成人糖尿病中，约有5%为MODY，而其中多达80%的患者被误诊为T1DM或T2DM。
MODY的分子遗传学研究
分子遗传学研究表明，很多在胰腺β细胞发育或胰岛素分泌中起作用的基因突变会导致MODY。迄今为止，已经发现13个MODY相关致病基因。
MODY的13种类型中，前6种亚型占欧洲高加索人MODY人口的85%以上，而据我国既往的文献报道，这几种亚型在中国MODY人群中所占比例不足5%，证实MODY具有显著的种族异质性。这意味着中国MODY大部分是MODY-X人群，即是由未知MODY致病基因突变引起，那么中国的MODY到底是什么情况？
为此，上海六院刘丽梅教授团队招募96个MODY家系，按经典MODY标准进行诊断。在MODY基因筛查过程中发现了10种GCK基因突变，其中5种是国际尚未报道的新致病突变，GCK突变患病率达10.4%，这说明在中国MODY人群中MODY2（GCK）患病率可能超过10%以上，提示MODY2（GCK）是中国迄今为止发现的最常见的MODY致病基因，而这对今后临床诊疗具有重大指导作用—临床上若发现这种类型的糖尿病，可通过饮食控制而无需降糖药物治疗，预后良好。
北京协和医院肖新华教授团队专门开展研究对临床高度怀疑MODY的患者进行了HNF1α及HNF4α基因突变的筛查，分析了其临床特征，研究共计入选59个家系中临床高度怀疑MODY的74例患者及33例新诊断的早发2型糖尿病患者，采用Sanger测序分析HNF1α及HNF4α突变情况，发现中国大陆地区MODY3（HNF1α）突变率相对较低，MODY1（HNF4α）突变较为罕见。
2020年8月，翁建平教授团队于Journal of Diabetes Investigation发表的研究，覆盖全国21个省自治区直辖市，纳入35家中心76个家系，发现致病基因突变频率40.79%，MODY2和MODY3是常见的MODY亚型，其中MODY2（GCK）占18.42%，MODY3（HNF-1α）占15.79%，二者占基因突变的34%。其他MODY基因突变[MODY1（HNF-4α）、MODY7（KLF11）、MODY9（PAX4）]总和仅占6%，其中MODY1（HNF-4α）占2.63%。MODY2是最常见的MODY亚型，且GCK基因突变中约30%患者为p.Arg191Trp。
MODY亚型及其临床特点
1
MODY2（GCK）
MODY2由葡萄糖激酶（GCK）基因突变所致。GCK作为胰腺β细胞的葡萄糖浓度感受器，是葡萄糖刺激胰岛素分泌的限速酶。至今文献共报道了1441个家系中表型特点相似的620种GCK突变。GCK突变导致胰腺β细胞GCK活性降低，引起β细胞葡萄糖磷酸化减少、葡萄糖敏感性降低、葡萄糖浓度与胰岛素分泌的剂量-效应关系右移。肝脏GCK 突变导致肝糖原合成减少、肝糖输出增加，从而引起空腹血糖水平轻度升高。
MODY2患者通常在出生时即可出现空腹血糖水平轻度升高[5.3～7.8 mmol/L（96～140mg/dL）]。由于缺乏临床症状，多在常规体检或因其他疾病初次检测血糖时得以确诊。此类患者通常有T2DM家族史或母亲有妊娠糖尿病史，但可能其父母作为基因突变的携带者也并不知道自己患有糖尿病。行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时，70%的MODY2患者120min血糖水平低于3.0 mmol/L（54mg/dL），95%低于4.6mmol/L（83mg/dL），仅个别患者120min血糖高于5.6mmol/L（100mg/dL）。MODY2患者的病情没有显著进展，很少会出现微血管并发症。法国的一项研究报道，仅4%～6%的MODY2患者出现增殖性视网膜病变、蛋白尿或周围神经性病变。尽管并无长期随访数据，有学者认为MODY2患者的心血管并发症风险可能增加。
治疗：
在治疗方面，一般通过饮食、运动调整即可控制血糖水平。使用胰岛素或口服降糖药物并不能有效降低MODY2 患者的血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平。由于是葡萄糖识别缺陷导致的高血糖，仅当给予超生理剂量的胰岛素时才能使患者的血糖水平下降。因此，正确的分子遗传学诊断可以避免不必要的药物治疗。
值得一提的是，MODY2家系成员的出生体重与胎儿及其父母的GCK突变状态有关。如果胎儿和其母亲均携带GCK突变，母体血糖浓度升高可以刺激胎儿正常分泌胰岛素，其出生体重亦可正常；如果胎儿并不携带突变基因，母体高血糖会导致胎儿胰岛素分泌增加，其出生体重可增加约500g；如果胎儿的GCK突变是遗传自父亲，母亲血糖水平正常，则胎儿胰岛素合成减少，可导致其出生体重下降约500g。
2
MODY3（HNF1α）
MODY3由肝细胞核因子（HNF）1α突变所致。HNF1α主要表达于胰腺β细胞、肝脏和肠道，是成熟β细胞中INS和钠离子依赖性葡萄糖转运子2（GLUT2）的关键转录因子。目前已鉴别出1247个家系中的414种HNF1α突变。HNF1α突变的遗传外显率较高，携带者中有63%在25岁以前，96%在55岁以前发生糖尿病。在儿童中，MODY3的平均诊断年龄为14岁（4～18岁），10岁以前发病的儿童较为少见。
HNF1α突变可导致胰腺β细胞发育不良、成年早发糖尿病、进行性β细胞功能下降。在糖尿病出现前、血糖处于正常水平时，已可观察到β细胞功能下降。同时，由于HNF1α在GLUT2介导的近端肾小管葡萄糖重吸收过程中发挥作用，所以在发展为糖尿病之前，即可由于肾糖重吸收减少而出现尿糖阳性。在糖尿病早期，OGTT120min血糖多呈显著升高[通常＞5.0mmol/L（90mg/dL）]。在出现临床糖尿病时，可观察到较为严重的高血糖，患者多饮、多食、多尿症状较为明显，同时可伴有肾脏Fanconi综合征，表现为严重的糖、磷和氨基酸丢失。由于绝大多数MODY3患者的血清超敏C反应蛋白（hsCRP）和载脂蛋白M水平降低，有学者建议将hsCRP作为临床鉴别诊断的标志物之一。
治疗：
MODY3患者对小剂量磺脲类药物治疗较为敏感。在一项观察性研究中，80%的接受胰岛素治疗、平均病程4年的MODY3患者被调整为格列齐特治疗，随访39个月，所有患者血糖控制满意，平均HbA1c6.9%。一般来说，由于胰岛素分泌能力进行性下降，MODY3患者在3～25年后对磺脲类药物失去反应，需要依赖胰岛素治疗。此型患者发生微血管并发症和大血管并发症的风险与T1DM和T2DM患者接近。因此，有必要对其进行严格的血糖控制并对糖尿病并发症进行密切随访。由于宫内β细胞功能正常，HNF1α突变对出生体重并无影响。
3
MODY1（HNF4α）
MODY1由转录因子HNF4α基因突变所致。HNF4α主要表达于肝脏、胰腺和肾脏，调控β细胞发育、胰岛素分泌及糖脂代谢。目前已有173个家系中的103种HNF4α突变被识别。HNF4α杂合突变的MODY1表型与HNF1α突变导致的MODY3相类似。在一项研究中，10%～29% 被认为是MODY3的病例最后被确认为HNF4α突变所致的MODY1。研究者认为，对于具有MODY3临床特征的患者，如未能找到HNF1α突变，应进一步行HNF4α突变检测。
治疗：
MODY1患者一般25岁以前起病，除血糖升高外，常伴有脂代谢紊乱，甘油三酯水平降低，对小剂量磺脲类药物敏感。与MODY3不同的是，MODY1患者一般没有尿糖阳性，脂蛋白（apoAⅡ、apoCⅢ和apoB）水平偏低。在出生体重方面，HNF4α杂合突变可通过增加宫内胰岛素分泌导致巨大儿的出现（出生体重平均增加790g），也可能出现一过性新生儿低血糖。
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MODY4（PDX1/IPF1）
MODY4由胰腺和十二指肠同源框（PDX1）突变所致。PDX1也被称为胰岛素启动子因子1（IPF1），是作用于胰腺β细胞发育、分化、凋亡和INS、GLUT2、GCK等基因表达的转录因子。PDX1杂合突变十分少见，与MODY或早发T2DM有关。
该型MODY的发病与环境因素中的肥胖和高胰岛素血症等密切相关。患者35岁左右起病，血糖升高时可伴有发热、腹痛、腹泻，常合并胰腺外分泌功能障碍。研究者认为，应常规对该型MODY患者的糖尿病心血管并发症及微血管并发症进行随访。
5
MODY5（HNF1β）
MODY5由HNF1β突变所致。HNF1β主要在胚胎发育的早期阶段表达于胰腺、肾脏、肝脏、生殖道，因此，HNF1β基因突变的个体可能出现上述器官的发育异常。至今为止，已报道这一基因的65种杂合突变可以导致MODY。
与HNF1α和HNF4α突变的主要特征是β细胞功能障碍不同，约有50%的HNF1β突变所致的MODY5患者同时存在胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。在糖尿病出现前，即可观察到HNF1β突变携带者肾脏指标的异常，并有半数患者在45岁前即出现非糖尿病肾病性终末期肾衰竭。因此，在糖尿病合并非糖尿病肾病的患者中应高度怀疑MODY5的可能性。MODY5患者的特征性病变为肾脏发育异常（最常见为肾囊肿）和女性泌尿生殖道畸形，也可合并胰腺发育不良、肝功能异常、痛风和高尿酸血症等。该型患者对磺脲类药物反应欠佳，通常需要早期起始胰岛素治疗。据报道，MODY5患者的出生体重比正常人群低900g左右。
6
MODY6（NEUROD1）
MODY6由神经源分化因子1（NEUROD1）突变所致。NEUROD1是胰腺发育和胰岛素（INS）表达的调节基因，该基因突变可导致胰岛细胞分化障碍，β细胞功能缺陷及胰岛素分泌不足。在个别病例可导致永久性新生儿糖尿病、小脑发育不全、视力、听力或认知障碍。MODY6患者可在儿童期或成年期起病，血清胰岛素水平低，部分患者合并超重或肥胖，可有不同程度的糖尿病并发症，部分患者需要胰岛素治疗。
7
MODY7（KLF11）
MODY7由转录因子Krüppel样因子11（KLF11）基因突变所致。KLF11基因在胰腺细胞生长过程中起负性调节作用，调节细胞生长、衰老、凋亡、代谢和血管生长，并调控胰岛素的合成和分泌。葡萄糖诱导的KLF11可以增加胰腺β细胞的INS表达。此外，KLF11可调控胰腺β细胞IPF1的表达，影响MODY4的发生。MODY7的主要特点为胰岛素分泌不足，血清胰岛素和血糖水平随时间波动较大，胎儿可出现宫内发育迟缓。对磺脲类药物较为敏感。
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MODY8（CEL）
MODY8由羧基酯脂肪酶（CEL）基因突变所致。CEL基因主要表达于胰腺腺泡和乳腺细胞中，胰液和乳汁中可有其表达产物CEL，而在β细胞中没有CEL基因表达。作为胆盐依赖性/反应性脂肪酶，CEL分泌后进入小肠，被胆盐激活后参与水解、吸收胆固醇和脂溶性维生素。CEL突变可导致胰腺脂肪增多和外分泌功能障碍，也可导致胰腺发育不良和纤维化。此外，CEL可在血清中影响动脉粥样硬化的进展。
MODY8在临床上较为罕见。Raeder等首次报道其特征为儿童期胰腺外分泌功能障碍、成年期糖尿病。该型MODY成人起病（平均36岁），合并胰腺外分泌功能受损，患者一般没有肥胖，空腹血糖和餐后血糖重度升高，可伴有轻微腹痛和稀便。通常需采用胰岛素治疗。目前没有发生酮症的报道。
9
MODY9（PAX4）
MODY9由配对盒基因4（PAX4）基因突变所致。Plengvidhya 等报道在46例泰国糖尿病先证者中发现PAX4突变。PAX4是一种转录抑制因子，在胚胎早期首先表达于胰腺干细胞，随后选择性表达于β细胞，维持PDX1和Nkx6.1的表达。PDX1和Nkx6.1在胰腺β细胞发育、增殖和分化过程中起重要作用，并调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌。目前已报道的PAX4突变包括：IVS7-1G>A、R164W、c.374-412del39、R121W，不同突变类型的临床表现严重程度差异较大，同一家系内糖尿病患者的临床表现也不尽相同。
1
MODY10（INS）
MODY10由INS基因突变所致。INS编码胰岛素A、B链及部分C肽，调控β细胞发育和胰岛素分泌。INS基因突变可导致胰岛素前体合成障碍，使之在内质网降解，导致内质网负荷过重，从而引起β细胞凋亡。INS突变通常导致新生儿糖尿病，在青少年和成人糖尿病中较为少见。
MODY10患者发病年龄较早，可有多饮、多尿、消瘦等轻度临床表现，饮食控制即可较好控制血糖，少数患者需要胰岛素治疗。在已报道的MODY10病例中，先证者起病年龄9～44岁，携带同一突变的家系成员可在50岁以后才出现糖尿病。有研究者报道，同一家系内携带同一突变的不同成员，其临床特征和严重程度也可存在较大差异。
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1
MODY11（BLK）
MODY11由B淋巴细胞激酶（BLK）基因突变所致。BLK编码一个Scr家系原癌基因的非受体酪氨酸激酶，调控细胞的增殖和分化，主要表达于B淋巴细胞，少数存在于胰腺B细胞，通过增加PDX1和Nkx6.1的表达促进胰岛素的合成和分泌。BLK基因突变可导致胰岛素合成减少。据报道，MODY11患者多超重或肥胖，血清胰岛素水平相对不足。可同时合并系统性红斑狼疮。
1
2
MODY12（ABCC8）
MODY12由ATP结合盒亚家族C成员8（ABCC8）基因突变所致。ABCC8编码KATP通道中的磺脲类受体，调控胰岛素的释放。目前认为ABCC8基因突变所致的先天性高胰岛素血症和低血糖可发展为MODY。
MODY12患者一般伴有肥胖，但无明显高脂血症。在一项纳入85例MODY患者的新近研究中，约8%（n=7）为ABCC8基因突变，其临床表型呈现多样性，与MODY1和MODY3相似。该型患者对口服磺脲类药物敏感。在改用磺脲类药物治疗后，可出现HbA1c和C肽水平的改善。
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3
MODY13（KCNJ11）
MODY13由内向整流型钾离子通道亚家族J成员11（KCNJ11）基因突变所致。KCNJ11基因编码KATP 通道中的Kir6.2亚基，与ABCC8基因共同编码KATP通道。因此MODY12、MODY13两者发病机制相近，临床表现不易区分，并与MODY1、MODY3存在一定重叠。MODY13对磺脲类药物治疗敏感。
关于MODY诊断的讨论
诊断为三种最常见的MODY形式之一（包括GCK-MODY2，HNF1α-MODY3和HNF4α-MODY1）可以进行更具成本效益的治疗（GCK-MODY2无需治疗；磺脲类药物作为HNF1α-MODY3和HNF4α-MODY1的一线治疗）。此外，诊断可以协助识别其他受影响的家庭成员。
对于患有非典型糖尿病的个体和患有不具有1型或2型糖尿病特征的糖尿病的多个家庭成员，应将MODY纳入诊断的考虑范围，尽管在没有明确的单基因糖尿病分类诊断方法的情况下，“非典型糖尿病”变得越来越难以精确定义。
在大多数情况下，1型糖尿病自身抗体的存在可以排除对单基因糖尿病的进一步检测，但据报道单基因糖尿病患者可以存在自身抗体。怀疑患有单基因糖尿病的个体应该被转介给专科医生进行进一步评估，并且可以从几个中心进行咨询。根据列出的标准，随时可用的商业基因检测现在能够实现经济有效，通常是成本节约的基因诊断，并且越来越多地得到健康保险的支持。生物标志物筛选途径，例如尿C-肽/肌酸酐比率和抗体筛选的组合可以帮助确定谁应该进行MODY的基因检测。
正确诊断其中一种单基因形式的糖尿病至关重要，因为这些患者可能被错误地诊断为1型或2型糖尿病，导致不是最佳的、甚至可能有害的治疗方案和延迟诊断其他家庭成员。正确的诊断对于GCK-MODY突变的患者尤其重要，因为多项研究表明，在没有降糖治疗的情况下此类不会出现并发症。建议进行遗传咨询，以确保受影响的个体了解遗传方式和正确诊断的重要性。
2008年，Ellard等提出MODY分子遗传学诊断的临床实践指南，为我们临床诊断MODY提供了依据。目前普遍应用的MODY诊断标准为：
（1）至少连续3代常染色体显性遗传；
（2）家族中至少1例患者为25岁以前发病；
（3）诊断后一般5年内无需胰岛素治疗；
（4）存在β细胞功能障碍。
经过近年来的临床实践，人们逐渐发现这一诊断标准具有特异性高、敏感性低的特点，严格遵循该标准将漏诊相当数量的MODY患者，许多经过基因学检测证实为MODY的患者并不符合以上诊断。有儿童研究表明，当前有36%的MODY患儿在按T1DM接受治疗，51%的MODY患儿在按T2DM接受治疗，仅24%按照MODY接受恰当的治疗。英国一项研究亦表明，MODY患者从诊断糖尿病到最终确诊为MODY，需经历长达平均13年的时间。
MODY患者的正确诊断，对于其治疗方案的合理选择、预后判断及家系成员的危险性评估均具有至关重要的意义。
首先，正确的诊断可以使患者得到更为合理的治疗。如果一个患者被当做T1DM接受胰岛素治疗，在确诊为MODY1或MODY3后转换为口服磺脲类药物治疗，不仅能改善患者的生活质量，而且可以显著改善患者的血糖控制。
其次，分子学诊断可以帮助评价患者的预后。对于一个轻度高血糖的成人，如果确诊为MODY2、MODY3或T1DM，其治疗和随访策略都将截然不同。
第三，分子学诊断可以促进伴随疾病的诊断和识别，如MODY5伴随的胰腺和泌尿生殖系统异常、MODY8伴随的胰腺外分泌功能障碍等。最后，通过诊断MODY，可以进一步筛查家系成员的基因携带状态，避免误诊、漏诊。
目前关于MODY临床和分子遗传学特征的相关知识大部分来自于国外研究。尽管已鉴别出13个MODY致病基因，仍有15%～65%的MODY患者未能找到其分子机制（MODYX）。我国对MODY的研究起步相对较晚，该病的具体流行情况及致病基因分布尚不甚清楚，MODY的总体误诊率很高，随之即难以避免的误治，给个人、家庭和社会带来了负担。作为糖尿病大国，亟需明确该病在中国人群中的特点，中国MODY人群需要更多的基因学研究，以肖新华、刘丽梅教授为首的医疗团队为此做了一些优秀的工作，期待未来的数据更充实，推动我国MODY的规范化诊疗。
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