作者：PDs.
医院外，一层一层的记者将大门堵得水泄不通。受害者的家属在镜头前哭诉着自己的亲人参加完这个临床试验后就肿成了「大象人」。
「他看起来就像个妖怪，鼻孔里插着管子，他的全身上下都插着各种管子。医生跟我说从今以后的 6 个月甚至 1 年，他都会是这个样子」，家属绝望地对赶来医院的记者说道。
《我男朋友变成了「大象人」》
图源：Daily Express
挤过人群来到 ICU，这名医生曾经目睹着 6 名患者的脸在短短 4 小时内不断发胀而变得通红甚至发紫，脖子粗了整整一圈，压迫着已经接上呼吸机的气道。
所有人面面相觑，ICU 内的气氛比以往更加紧张。
医生俯下身查看病人肿胀得有点发黑的四肢，根据最新回报的实验室数据和呼吸机的参数开完新的医嘱，神情凝重地进入了医生办公室。
他知道，在那里等待他的，发生「大象人」事件之后，来自卫生部门专家组对他的拷问。
但他却没想到，这次失败成为了自己医生生涯中负责的最后一场临床试验。
「大象人」：噩梦降临
在此之前，丹尼尔医生（Dr. Daniel Bradford）如往常一样穿过伦敦的大街小巷来到了医院。
对于已经经手过 300 多项临床试验的他来说，2006 年 3 月 13 日原本不过是不能再普通的一天。
今天他要进行临床试验的药叫 TGN1412，是一种治疗白血病的潜力股。
时至今日，尽管化疗和一些特效药能够解决很多的难题，但是白血病的治疗手段仍然极其有限。而 TGN1412 属于前沿研发科技的免疫治疗药物，刚刚问世便备受瞩目。
免疫治疗是指通过诱导、增强或抑制人体免疫反应的疾病治疗方法。与常规肿瘤的治疗手段不同的是，这些疗法的副作用相对较小，癌症患者的生存期都有显著的提高。
作为一种免疫治疗的药物，TGN1412 的靶点是在 T 细胞上的共刺激受体 CD28 激动剂，可以刺激 T 细胞增殖。
图源：Wikipedia
在 TGN1412 前往伦敦进行人体的首次试验之前，实验人员认为，他们已经完成了所有必要的临床前试验，其中就包括了这款药物在人体细胞、老鼠、猿猴身上的实验。
这些临床前实验的结果都表明了 TGN1412 的安全、可靠：甚至，在猿猴身上注射 50mg/kg 的高浓度药物之后，实验动物都没有出现不良反应。
丹尼尔的这次临床试验共纳入了 8 名健康志愿者，其中 6 人注射 0.1mg/kg 的低浓度药物，2 人作为对照组。
对于这种药物，丹尼尔信心满满：「我跟志愿者说，你来医院路上摔了一跤发生事故的可能性都比参与试验发生事故的可能性大。」
早上 8 点，丹尼尔按照计划，每隔 10 分钟给一名志愿者进行药物推注。
不料，早上 9 点钟，实验刚刚开始 1 个小时，正准备给第 7 个志愿者注射的丹尼尔突然被护士打断了：第 1 个注射药物的病人反映他出现了头痛的症状。
久经沙场的丹尼尔没有多加思考：这不就是临床试验中再正常不过的一个不良反应。他转过身去，继续指挥着药物注射的工作。
然而，又过了 10 分钟，在丹尼尔给第 8 个志愿者注射的时候，护士又跑到了他跟前：第 1 个志愿者说他头痛得越来越厉害，而又有另外的一名志愿者头晕脑胀，已经吐了一地。
随后的时间里，接受了药物的志愿者就像多米诺骨牌一样，一个接一个地倒塌下去：他们出现了严重的全身炎症反应，逐渐开始发起高烧，同时感到剧烈的头痛，开始恶心、呕吐、腹泻。
图源：YouTube
开展临床试验的小房间里开始变得越来越混乱，夹杂着患者疼痛的喊叫声、医护人员忙碌的奔走声和运送各种药物的小推车压过地面时的车轮声。
在联系不上自己上级和药物研发的公司之后，认为自己已然是一个老手的丹尼尔开始变得不知所措。他走投无路，只能亲自冲出房间跑到重症医学科，拼命敲打着 ICU 的门，把见到的头两名同事带过去。
而这一声敲门，居然是重症医学团队第一次知道自家医院正在进行着临床试验。
之后的 3 个小时内，这 6 名实验组的志愿者情况越来越差：脸因为发热和副作用变得通红、四肢开始肿胀、血压也一路往下掉……尽管丹尼尔给他们补了大量的液体，开了消炎的药物，最终还是有 4 名志愿者出现了多器官功能衰竭。
进行试验的医院明显并没有做好应对的准备。
在事件发生的 4 个小时后，6 名实验组的志愿者才都被转移到了 ICU。而 2 名目睹了悲剧发生的对照组志愿者，在不安中诚惶诚恐地回家了。
对照组受试者不知所措 图源：YouTube
无误之误：究竟错在哪里
试验开始前，丹尼尔以为他已经对临床试验了如指掌，但现在看来显然没有。
他重新反复阅读试验药物 TGN1412 的资料。终于，他在其中的一段说明书上发现了事情的端倪：这个药存在一种罕见的可能性会造成细胞因子风暴。
细胞因子风暴是由于人体的免疫系统被过度刺激、初次免疫细胞被过度激活和扩增后，释放大量炎症反应介质所造成的全身炎症反应。炎性细胞因子过度地释放，进入人体的血液循环系统，引起大规模的炎症级联反应。
这种过度的激活和扩增，正是 TGN1412 通过刺激 CD28 而影响 T 细胞增殖所导致的。而事故发生的原因，很有可能跟药物刺激了实验设计之外的 T 细胞有关系。
基于这个猜想，丹尼尔和 ICU 团队沟通，给患者上了大剂量的激素。
图源：YouTube
虽说天有不测风云，但我们还是要问一句：为什么这个突发情况在临床前试验里，在老鼠、猿猴的试验中并没有发生呢？
老鼠实验的差距相对来说可能更好解释，因为老鼠和人类本身就存在巨大的差异：后期对事故的研究证明，在低剂量药物的作用下，TGN1412 并不会常规激活老鼠的 T 细胞，因此并不会发生 T 细胞过度增殖的情况，也就不会有细胞因子风暴的可能。
但是猿猴身上的实验失效，就更加难以琢磨了。
猿猴和人类的 CD28 高度相似，所以实验人员选择猿猴进行临床前实验。更何况，实验人员还在这个过程中，发现了猿猴和人类对 TGN1412 这款药有相似的亲和力。
既然选择临床前研究的对象没有毛病，那么问题出在哪呢？
我们再来看药物剂量。按照剂量来算，实验人员给猿猴注射的药物剂量是高浓度的 50mg/kg，这个剂量换算成人体的等效剂量应该约为 16.5mg/kg。
而在试验中给志愿者注射的药量更是远低于这两个数字的 0.1mg/kg，和猿猴的剂量足足相差了 500 倍。
后期研究发现，猿猴实验中药物造成 CD4+ 和 CD8+ T 细胞计数的一过性升高，但血清的细胞因子升高幅度却没有那么大。因此有些学者认为：猿猴可能在 T 细胞刺激分化、扩增的时候，选择性地下调了 CD28，因此在猿猴的实验中才没有严重不良反应发生。
图源：YouTube
经过进一步的研究，学者还发现了另外一点。
人在感染或某些疾病过后，会产生记忆 T 细胞，之后遇到相同的环境会被再次激活，应对相似的环境。人体大约 50% 的 T 细胞是记忆 T 细胞。
而对于实验动物而言，无论是老鼠还是猿猴，他们一直处于相对无菌干净的环境中，并没有产生太多的记忆 T 细胞。
人和实验动物记忆 T 细胞的差异，是核心差异之一。
TGN1412 的其中一个药理便是直接刺激 T 细胞，与猿猴相比，人类的记忆 T 细胞会被更多的激活，从而释放出炎症因子，造成细胞因子风暴。
试验规范的革新奏鸣曲
在使用激素的 48 小时后，这些病人渐渐稳定下来。
与此同时，英国的卫生部门组织了专家组对有关的人员进行了调查。
几天后，丹尼尔回到了自己的医生办公室，却发现自己的桌子、书柜上都被贴上了警方的封条。他开始接到来自警方、英国卫生部门、医药公司人士和医院伦理委员会的各种盘问。
丹尼尔在接受各方调查的时候就多次表示：他本人并没有违反任何规定。
丹尼尔认为：他只是根据临床试验的要求和计划按部就班地来进行试验，而这些计划早就已经经过各个政府部门、医药公司、以及医院伦理委员会的批准。
Daniel Bradford 医生
图源：The Guardian
3 个月后，专家组公布了对 TGN1412 药物试验事故的报告中就提到了对医院和临床试验计划的建议。
首先，在这起事故中，ICU 团队在注射药物 4 小时后才第一次查看近乎病危的患者，专家组指出医院必须要知道院内临床试验的开展情况，同时重症医学团队要做到随时待命。
丹尼尔提到了这次试验原本的计划就是间隔 10 分钟给志愿者推注一次药物，所以临床试验的给药方式也面临改革。
于是，专家组在报告中强调，新型药物的临床试验不能同时在几个受试者中同时进行，需要间隔一段时间。试验人员必须严密观察已用药受试者的情况，并且根据他们的情况来决定是否继续给下一个受试者用药。而且，进行抗体类的药物试验时尽量用缓慢滴注而不是推注。
除了上面这些建议之外，这份长达 110 页的报告一共提到了 22 条中肯的意见，这些都一一收录到了各个组织临床试验的规范标准中。
例如，专家呼吁完善首次人类试验药物剂量的计算方式，引入最小预期生物效应水平（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL）等新的计算方式。
按照 MABEL 剂量算法，计算 TGN1412 的最小药物浓度就应该评估体内被药物结合的靶点百分比。
经过计算，0.1mg/kg 的 TGN1412 理论上所到达的靶点药物浓度已经可以使 90% 以上的受体被结合，这样一来就很可能造成细胞因子风暴。这也是实验失败的重要原因。
我国关于抗肿瘤新药 I 期试验起始剂量的计算，也引入了 MABEL 等算法。
丹尼尔医生曾经说过：临床试验正是为了所有的未知而生。如果没有临床试验的存在，一个不合格的药物或一个不合适的剂量都将会让更多的家庭罹患灾难。
世界上首个随机双盲实验在 1943 年才出现，临床试验问世的时间也不算太长，当中必然还有很多内容需要进一步摸索、更新。
虽然 TGN1412 最终失败了，但它带给医学界更加完善的临床试验规范。
这远不是临床试验的终点，相反的，临床试验的进程还会继续前行，继续为临床提供更多新颖的解决方案。
尾声：从 TGN1412 到 TAB08
「大象人」事件发生后，受试者在各路医生的救治下陆陆续续离开了 ICU，转入普通病房，最终回到了家。
其中最严重的一例病人，在细胞因子风暴的侵袭下，合并了败血症、干性坏疽等并发症，最终经历了足和脚趾的部分截肢才得以保全性命。在四个月后，这个因试验失败落下残疾的患者也终于出院了。
出院 图源：YouTube
不久后，TGN1412 在那年秋天被一家莫斯科公司收购，更名为 TAB08。
在新一轮研究的基础上，重获新生的 TAB08 重新开始了临床 I 期试验，根据新规范重新计算后，新的 I 期试验用的药物剂量相比 2006 年试验低了 1000 倍。
带着新的 I 期试验结果，TAB08 将继续进行着属于它的 II 期试验，等待着凤凰涅槃。（审核：Leu. ，gyouza）
致谢：本文经 华南理工大学生物科学与工程学院生物制药系副研究员 关溯 专业审核
题图来源：YouTube
参考资料：
1）Testimony of Dr. Daniel Bradford:
https://www.theguardian.com/lifeandstyle/2016/apr/22/experience-i-ran-medical-trial-that-went-wrong
2）https://www.youtube.com/watch?v=a9_sX93RHOk
3）Tyrsin D, Chuvpilo S, Matskevich A, Nemenov D, Römer PS, Tabares P, Hünig T. From TGN1412 to TAB08: the return of CD28 superagonist therapy to clinical development for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Jul-Aug;34(4 Suppl 98):45-8. Epub 2016 Jul 20.
4）https://en.wikipedia.org/wiki/Theralizumab
5）细胞因子与细胞因子风暴[J]. 王玉亮,王峰,耿洁. 天津医药. 2020(06)
6）Final Report of the Expert Scientific Group, December 2006:
https://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20130105090249tf_/http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndGuidance/DH_063117
7）Ten years after the 'Elephant Man' drug trial:
https://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=c827f92c-2bb9-4276-a160-75a415788ddc
8）《人民日报》2006-03-22期：英国药物试验酿惨剧 志愿者变成“大象人”