化学药品新注册分类实施的机遇与挑战

导读

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亦弘商学院举办亦弘青年研究学者专题沙龙，围绕“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”情形下的药品注册实施路径进行探讨。

小编将沙龙干货进行了整理，请与小编一起，共同体会跨境持有和跨境持有面临的机遇和挑战。

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主旨报告

邓婷女士（赛诺菲副总裁，赛诺菲中国注册事务负责人，亦弘商学院研究员）从药企并购对药企的意义入手，围绕药品在全球市场和中国市场的并购交易数据，以及鼓励创新的政策法规的系列概览，点出“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”的现实需求。

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在邓婷女士（赛诺菲副总裁，赛诺菲中国注册事务负责人，亦弘商学院研究员）的主持下，沙龙特邀嘉宾、亦弘青年研究学者和与会成员围绕“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”的现实需求、存在的问题以及可能的实施路径进行讨论，形成如下基本共识。

与会人员一致认为，在全球经济一体化的大环境下，“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”在现实研发注册中存在着迫切需求，而MAH制度的全面实施可为此需求提供制度支持。

MAH制度的核心是生产许可和上市许可相分离，其优势在于优化全球资源配置。

在MAH制度实施之前，我国药品注册申请分为两类，一是“境内持证、境内生产”，即捆绑式；二是“境外持证、境外生产”，持证商和生产商可实现分离，但只能通过进口药的注册途径申报。MAH制度实施以后，理论上打开了“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”的注册申报路径。

根据新修订《药品注册管理办法》（2020年3月30日）及《化学药品注册分类及申报资料要求》（2020年6月30日）的相关规定，药品注册分类划分为5类。基于法规文件的理解，对于“境内持证、境内生产”，注册分类1-5类均可适用；对于“境外持证、境外生产”，注册分类1、2和5类可以适用；对于“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”两种情形，新药（创新药和改良型新药）适用于注册分类1、2和5类，而仿制药仅适用于注册分类5类，且产品必须已在境外上市。

2020年新修订《药品注册管理办法》第50条规定“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证”，即要求同时提交MAH的生产许可证和生产企业生产许可证。《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）第47条和第48条，对于MAH和生产场地分别在境内外的情形进行了总体规定。

对于境外生产，从法律规定层面没有障碍，但在生产许可证办理的操作层面上尚有许多细节有待落实。按照《药品生产监督管理办法》的规定，生产许可由省局负责，境内生产企业的生产许可证由所在省局颁发；但境外生产场地如何监管，如，是否也颁发生产许可证，由省局还是国家局负责，具体的实施流程以及如何对境外场地进行现场检查和日常生产监督检查等，均有待于进一步落实。

全球同步研发、并购行为等，激发了更多更灵活的商业需求。跨国公司及国内企业布局全球研发时，基于整体策略可能会出现上市许可、生产场地的跨境选择和转移，目前对此尚无实施细则。如：

《药品上市后变更管理办法（试行）》（征求意见稿）第10条规定“申请变更持有人的，受让方应先取得相应生产范围的药品生产许可证，向药审中心提出不需技术审评的注册补充申请”且“变更后的持有人应具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系，通过检查后方可上市销售药品”。

从此条款来看，因变更后的受让方/持有人需首先取得生产许可证，且需具备符合GMP要求的生产质量管理体系，由于现阶段对境外MAH和生产场地管理的流程和实施细则尚未明确，此规定现阶段更适用于对境内MAH之间的变更情形。

同时，第13条规定“境外生产药品上市许可持有人变更，且变更后仍为境外主体的，在有关国家或地区药品监管机构批准后由变更后持有人向药审中心提出补充申请”。

此条款适用于境外持有人之间的变更。

综上，现阶段对MAH实现跨境转移，在法规层面缺乏落地实施细则。

《药品上市后变更管理办法（试行）》（征求意见稿）第17条规定“境外生产药品地产化的，变更后的持有人应在境内生产场地按照技术指导原则要求完成验证后向药审中心提出变更生产单位的补充申请。药审中心应在规定时限内进行技术审评，根据审评需要组织现场核查和抽取样品进行检验”。

从此条款来看，境外生产场地转移到境内时，首先需要将境外持有人变更到境内。此规定更适用于“境外持证、境外生产”变更为“境内持证、境内生产”的情形，对于“境内持证、境外生产”“境外持证、境内生产”情形中生产场地的选择和转移仍有一定的限制。

对于跨国公司，同一产品的持证商和生产商可能归属于集团下辖的不同子公司。但受集团发展战略以及多重因素影响，后续可能会发生产权的相互剥离。但由于目前MAH制度下“境内持证、境外生产”存在的现实问题，对于此类情况的注册变更也会产生一定困难。

对于境内外同步研发的创新药，在通过《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中“接受境外临床试验数据”的方式申报，且在境外尚未上市的情形，如在中国申报上市且获批，后续不可避免的涉及上市后变更。

然而，在《化学药品变更受理审查指南》（征求意见稿）中，仍提出“对于境外生产药品上市后变更，需要提交境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文”。

因此，对于“境外持有、境外生产”且境外未上市的创新药，在变更及持证商跨境转移过程中可能存在一定的限制。

此外，对于药品跨境分段生产的问题，也需要从法规和技术风险的层面予以特殊考虑。

可考虑借鉴日本对于境外生产场地予以生产认可的办法。日本于2005年实施新版《药事管理法》后才正式实施MAH制度，实现上市许可与生产许可相分离。关于生产许可的管理，对于生产场地在日本境内的，发放生产许可证；对于生产场地在日本境外的，予以生产认可。

日本MAH制度下，对于境内药品生产企业，由相当于我国省级药品监督管理部门的管理当局对其进行审核和现场核查，通过后发放药品生产许可证。对于境外药品生产企业，由于对其认定风险级别较高，由PMDA（日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构，the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）对境外生产场地进行审核和现场核查，通过后发给认可证书，相当于境外生产企业的许可证。

因此，可以进一步研究日本对MAH生产许可管理的实施细则，借鉴其合理做法。

通过加强监管机构间合作，共享检查结果，将有限的监管资源集中于高风险领域。比如，可通过指定部分ICH成员国家，对这些监管机构开展的检查结果给予认可，进而缓解境外监管资源不足的压力。

另外，加入PIC/S（The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，国际药品监查合作组织），通过使用部分国外监管机构的检查记录，作为判别境外生产场地风险的重要依据。

国务院办公厅印发的《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》（2019年）提出，要建立“基本满足药品监管要求的职业化专业化药品检查员队伍体系”。在MAH制度全面实施，以及基于科学、基于风险的药品监管制度体系下，通过职业化专业化境外药品检查员队伍的建设，可以有效加强境外药品的生产监督和检查，提升境外生产监管风险控制。