导读 近日有媒体报道在新药上市前的“试药”阶段已经形成了灰色产业链,参与临床试验的“试药人”受中介控制,调包尿液通过体检进行数据造假。

导读 近日有媒体报道在新药上市前的“试药”阶段已经形成了灰色产业链,参与临床试验的“试药人”受中介控制,调包尿液通过体检进行数据造假。

新药要通过审批,因为事关千万人的生命安全,其临床试验非常重要。数据造假意味着药品的安全性和有效性存有不确定性。

国家严查试药数据造假,药企主动撤回占83%

国内新药研发基础薄弱,经历过无序、过热阶段,大批“新药”注册申请在市场利益驱动下涌向注册审批部门。截至2015年初,待批“新药”申请高达22000多件,引发了不少质疑。

2015年7月,国家食药监总局发起一轮“史上最严”的药物临床试验数据核查。在这一批1622个待审药品注册申请中新药948个,仿制药503个,进口药171个。据食药监总局6月公布的数据,1622个核查品种中除去减免临床试验等不需要提交的注册申请193个,申请企业自查后主动撤回了1193个,占应自查总数83%。

2015年7月起食药监总局历次通报药企主动撤回新药数量

(共1193个)

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除去药企主动撤回新药注册申请之外,截止2016年8月前,食药监总局也公示了30个不予批准的新药,11家研究机构被立案调查。

2015年7月起食药监总局历次通报不批准的新药数量及被调查机构数量

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根据《药物临床试验数据核查情况》公告,发现各种类型的数据造假。包括试用药品不真实,比如直接将试验药剂用作对照的药剂,得出的试验药剂和对照药剂等效的虚假结论。原始记录缺失,临床试验受试者相关记录为事后整理补充。修改数据,修改了试药者的症状,添加符合入选标准诊断的症状描述,漏报严重不良事件等。

这一轮大面积的严查不仅导致已申报的纷纷撤回,期间上报审批的新药注册申请也大幅减少。从2015年7月到2016年9月,国家食药监总局新收到的已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请只有82个,比对发达国家注册申请数量已经回归正常水平。

试药链条每个环节上,数据造假都有可能发生

新药从研发到临床试验,再到生产上市,通常都要经过很长时间。目前国际上主流的统计数据显示,一个新药从发现到最终上市平均需要10-15年。其中临床研究阶段,顺利的话也需要5-8年。对于一些慢性病的临床研究,如心脑血管疾病、癌症等,由于治疗周期长,相应的研究时间也会放长。

新药上市要经过的项目流程

新药的临床试验共分为I、II、III、IV期。分别对应的是药物的安全性、治疗作用、风险和不良反应四个层级的验证。通常I、II、III期临床试验是在药物上市前,第四期试验在上市后。


I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。

II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

IV 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。


依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第三十条:“药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后,申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构,并将该临床试验机构报国务院药品监督管理部门和国务院卫生行政部门备案。”

国内对临床试验机构实行资格认证制度。目前国家食药监总局官网上药物临床试验机构共有822个,多为各地的三甲医院。当临床试验机构数量不足以满足巨大的需求,再考虑到临床试验较长的周期,就会产生问题,很难保证临床试验的质量。

据南方周末《试药利益圈乱象,危险的新药》一文中报道,药企大笔临床试验费用的四分之三要支付给医院,而“支付给医院的费用,除了医院收取的部分,下到具体科室后,科室会扣掉一部分(主任也会留下一定比例),剩下的便是支付给研究者的费用、受试者的检查费以及部分受试者的补偿费。”

为了节省成本,临床试验数据造假经常存在。根据《中国临床药理学杂志》在2013年进行的一项调查,在临床试验的各个环节中,有47.80%的临床试验机构在试验实施过程中违规,更有高达85.70%的机构在试验记录环节存在问题。

临床试验结束后,为了通过药监局药品评审中心审评,企业会联合统计单位对收集到的数据修改。由于药厂、医院以及相关的中介之间,达成了利益的高度统一,只有临床试验获得成功,药品才能正式上市获得利润,医院才能获得更多的合作经费以及更多的合作机会,中介更是按人头收费,数据越漂亮,得到的报酬就越多。

临床试药数据造假普遍,“严进宽出”是根源

2016年5月,美国生物技术创新组织(BIO)采用BioMedTracker数据库发布了一份新药临床试验通过率的报告。数据涵盖2003年-2011年美国FDA受理的835家制药、生物技术公司申请的4451个新药的临床试验信息。

得出的结论是,在所有类别的临床试验项目中,一款候选药物由I期临床试验到最终获得美国FDA批准并上市的概率约为10%。大部分药物临床试验失败是发生在II期向III期过渡的阶段。因为I期往往只是安全性评价,II期才是关键的概念性验证,这是确定药物是否有效的分水岭。

新药申请各临床试验期通过率(%)

(2003-2011)

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但是反观国内,据新华网报道,新药临床试验中极为重要的数据现今常常被忽略不计。在国外,数据统计需要花费几十万甚至上百万人民币,而中国医院的数据统计只需要花几万元。新药试验进入Ⅰ期临床试验十分困难,可一旦进入便一路通畅。

按照惯例,药企往往会派出监察员(CRA)对临床试验机构进行监督。在临床试验结束后,CRA会收集核准数据并交给数据处理机构进行分析整理,最终形成提交给药监局药品评审中心审评的数据资料和报告。但因为国内缺乏第三方的监督与制衡,医院作为临床试验机构问题频出。

资料来源:新京报、新华网、南方周末、Nature Biotechnology

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